从烯烃出发，高效构建立体专一性的手性分子一直是有机化学领域中最重要的研究方向之一。非环状内烯的不对称双碳官能团化反应可以通过构建两个手性C-C键，快速地将简单的线状烯烃分子转化为含有多个手性中心的官能团化烷烃分子。在这些反应类型中，内烯的两组分不对称环加成反应被认为是合成各类的环状碳骨架最直接的路线之一，比如经典的Simmons-Smith反应、[2+2]反应和Diels-Alder反应（图1a）。目前，线状烯烃分子间的不对称双碳官能团化反应多局限于端烯底物，仅能构建一个手性中心（图1b，i）。简单的非环状内烯烃参与的分子间多组分双碳官能团化反应来构建多个手性中心在有机合成中仍然是巨大的挑战（图1b）。究其可能的原因在于：1）相较于端烯，内烯的反应活性更低；2）分子间各组分反应的化学选择性难以控制；3）双官能团化反应的区域选择性、非对映选择性和对映选择性的同时调控也是一个巨大的挑战。
近日，华东理工大学陈宜峰课题组基于对过渡金属催化的烯烃不对称双官能团化反应构建多重手性中心的研究兴趣（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 15646; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 2699; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, DOI: 10.1002/anie.202111598），利用两类简便易得的非环状内烯（肉桂基氨基甲酸酯和烯酰胺两种烯烃）为起始原料，以芳基重氮盐为亲电试剂，芳基硼酸为亲核试剂，实现了钯催化内烯的不对称Heck型1, n-双芳基化反应。通过羰基与钯金属中心的配位效应稳定二价钯中间体的策略，该反应能够以专一的区域选择性和非对映选择性以及高对映选择性分别实现含有两个连续手性中心的三芳基丙醇、三芳基乙胺类衍生物的模块化合成（图1c, 1i）。此外，他们还实现了苄基取代烯酰胺的1,3-迁移对映选择性双芳基化反应，手性钯中间体经过立体专一性的链行走过程，可以在烯酰胺的C-1和C-3位置同时引入两个不同的芳基，成功地实现一系列手性三芳基丙胺类衍生物的合成（图1c, 1ii）。相关成果于近日发表在J. Am. Chem. Soc.上。
在最优的反应条件下，作者首先对肉桂基氨基甲酸酯的不对称1,2-双芳基化反应的底物范围进行了考察（图2）。作者对肉桂基氨基甲酸酯上的酰胺保护基进行筛选时发现，当使用-NMe2的肉桂基氨基甲酸酯时，反应的效率和对映选择性最佳。随后，作者探究了三个芳基片段上的官能团容忍性，一些常见的官能团如烷基、酯基、醚、卤素（F、Cl、Br）等以及一些敏感的官能团如醛或酮、三氟甲基、硝基、噻吩等均能兼容该反应，都能以专一的区域、非对映选择性以及高对映选择性得到一系列三芳基丙醇衍生物。1,3-二烯取代的氨基甲酸酯底物也能顺利得到相应的含有两个连续手性中心的1,2-双芳基化的产物，这也是首例非环状1,3-二内烯分子间的1,2-不对称双碳官能团化反应。
接着，作者对烯酰胺的三组分不对称1,2-双芳基化反应的底物适用性进行了探究（图3）。结果表明，反应的普适性非常广泛，一系列取代的烯酰胺底物以及芳基硼酸和芳基重氮盐表现出良好的反应活性，获得了37个官能团化的三芳基乙胺衍生物，对映选择性高达99%。值得注意的是，一些复杂生物活性分子衍生的芳基硼酸也都可以很好地兼容该反应，高选择性地获得相应的含有两个连续手性中心的手性胺衍生物。
令人意外的是，作者采用苄基取代的烯酰胺底物参与的三组分不对称双芳基化反应时，则立体专一性的获得了1,3-双芳基化的产物。如图4所示，该反应依旧能够以专一的区域选择性和非对映选择性以及高对映选择性实现含有两个非连续手性中心的三芳基丙胺衍生物的构建。该催化体系也具有广泛的底物适用性，烯酰胺芳基上的各种取代基都能够有效地兼容，且选择性不受影响。
作者通过底物的切换，选择含有不同芳基片段的烯酰胺、芳基硼酸和芳基重氮盐，可以模块化地合成6种不同构型1,2,2-三芳基乙胺衍生物，并且均具有专一的区域选择性和非对选择性，对映选择性高达97% ee（图5a）。为了进一步说明该反应的应用价值，作者对产物通过衍生化实验获得了一系列含有两个立体中心的手性胺和手性醇衍生物（图5b）。产物上的噁唑烷酮可以选择性开环再环合得到三元环、五元环、六元环的手性乙胺衍生物。此外，产物也可以在碱性条件下直接转化为相应的手性苯丙醇和手性伯胺衍生物，包括含有两个连续和两个非连续手性中心的手性伯胺衍生物。
作者对肉桂基氨基甲酸酯的不对称1,2-双芳基化反应和烯酰胺的不对称1,3-双芳基化反应提出了可能的机理（图6）。首先反应均由Pd(0)物种启动，它与芳基重氮盐氧化加成得到ArPd(II)物种。芳基钯物种通过对烯烃的对映选择性迁移插入，当肉桂基氨基甲酸酯或是芳基烯酰胺为底物时得到的是苄基Pd(II)中间体II；而苄基烯酰胺为底物则是先生成烷基钯中间体II’，由于反应趋向于生成稳定的苄基钯物种，因此该烷基钯中间体经过β-H消除，Pd-H物种在羰基配位作用下可以在烯烃链上经过立体专一性的链行走过程，随后迁移插入后得到一个新的稳定的苄基Pd(II)中间体III’。最后，苄基Pd(II)中间体与芳基硼酸发生转金属化，还原消除得到相应目标产物,同时再生零价钯结束催化循环。
综上所述，陈宜峰课题组发展了过渡金属钯催化的非环状内烯的不对称三组分双碳官能化反应，同时利用钯催化的非环状内烯远程双官能团化反应构建了两个非连续手性中心。该反应采用钯催化的Heck型双芳基化策略为含有多个立体中心的非环状手性胺和手性醇衍生物的模块化合成提供了直接高效的新方法。
该工作主要由博士研究生席洋、黄文薏完成，通讯作者为陈宜峰教授，并得到了曲景平教授的悉心指导。该研究工作得到了材料生物学与动态化学教育部前沿科学中心、费林加诺贝尔奖科学家联合研究中心、国家自然科学基金委、上海市“启明星”计划、上海市自然科学基金以及中央高校基本科研业务费等项目资助，数据表征工作得到了华东理工大学分析测试中心的大力支持。
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